2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
多国热切期盼中国!******
文/刘文文
近期,随着中国有序恢复公民出境旅游,出境旅游迎来了久违的“春天”。在多家航司加密部署国际及地区航线的同时,多国也翘首以待,热切期盼中国游客“回归”全球旅游市场。
多家航司加密部署国际及地区航线
近期,各国内外航空公司积极筹备复航工作,多家航司表示将陆续恢复多条国际及地区航线。
北京大兴机场1月17日将正式恢复国际及地区客运航线。自2020年3月14日起,大兴机场国际航班全部转至首都机场运行,至此大兴机场“暂停”了近三年的国际客运航班即将按下“重启键”。
中国南方航空华北营销中心副总经理郑越对中新社国是直通车表示,1月17日起,中国南方航空将恢复北京大兴-香港客运航线。目前,南航正积极推动北京大兴至首尔金浦、首尔仁川航线的复航。在国际长航线方面,正在积极推进北京大兴-阿姆斯特丹、伊斯坦布尔航线复航事宜,以上复航航班有望在2023年夏秋航季开始恢复执行。
喜马拉雅航空是第一家在大兴机场复航的境外航司。喜马拉雅航空公司中国区国家经理、首席代表安永胜对记者透露,本次复航是2020年停飞后,中国和尼泊尔两国首都之间直飞航班重新恢复。这条航线是北京加德满都两地最快速、最便捷的通道,是中国北方地区直达尼泊尔的空中快线。
“加德满都和北京之间开通直飞之后,我们将快速复航更多城市的航班,为中国游客去尼泊尔旅游提供省时省力的直飞体验,极大便利两国之间的文化交流和经贸往来。”安永胜说。
此外,近期东航的国际航线也将迎来新一批恢复及加密。1月23日起,东航将新增上海浦东-墨尔本航班,达到每周3班;1月期间,上海浦东-布达佩斯、上海浦东-奥克兰、上海-悉尼等航班将分别加密至每周3班。整个1月,东航每周客运国际航线计划增至48条、184班。
吉祥航空1月18日恢复每天1班上海浦东-泰国普吉、泰国清迈。1月22日起恢复每日1班南京-泰国普吉航班。该条航线不仅为南京地区唯一的普吉岛方向定期客运航班,同时也使得吉祥航空泰国方向航线在春运期间达到每天3班。
多国热切期盼中国游客“回归”
中国一直是全球最主要的出境旅游消费国之一,在中国重启出境游的同时,多国也热切期盼中国游客的到来。
1月9日,泰国副总理兼卫生部长阿努廷、泰国交通部长奇乔布以及旅游和体育部部长皮帕一同到机场接机,欢迎新冠“乙类乙管”后首批前往泰国的中国旅客。
泰国民航局透露,今年第一季度,将有约338个来自中国的航班将飞抵素万那普机场,其中1月份将有98个航班,2月份将有144个航班,3月份将有96个航班。泰国旅游局表示,中国游客回流将进一步提振泰旅游业,预计今年第一季度赴泰中国游客将达到30万人次,全年接待中国游客将达到500万人次。
柬埔寨首相洪森也表示欢迎和期待中国游客来访。他称,柬埔寨对于中国而言一直是一个“有吸引力的旅游目的地”。今年柬埔寨有望接待200万人次的中国游客,这将带动柬埔寨经济快速恢复。
马来西亚方面日前预计,2023年将接待中国游客150万至200万人次。新加坡相关业者则估计,中国游客的回流将会给新加坡全年带来额外的20亿新加坡元的收入。
除上述国家外,还有一些对中国游客发出了“隔空”在线邀约,包括法国大使馆以及泰国、加拿大、澳大利亚、新西兰、丹麦等国家的旅游局纷纷发帖,欢迎中国游客到访。
强劲拉动全球旅游业复苏
“中国重新开放国际旅行是全球旅游业复苏进程中的一件大事,将为相关国家旅游经济的全面复苏注入强劲动力。”同程研究院首席研究员程超功对中新社国是直通车说。
程超功分析指出,中国旅游业的规模位居全球第二,是多个国家入境旅游的重要客源国,受国内疫情形势影响,2022年中国的国际航班客运量一直处于非正常状态,月客运量仅相当于2019年同期的不到5%。
近日发布的《中国出境旅游发展年度报告(2022-2023)》指出,当前中国游客出境旅游意愿变化明显,游客信心正在恢复,有信心前往更远的目的地。
“在一定程度上,中国游客的回归是全球旅游业全面复苏的‘最后一块拼图’,也是极其重要的‘引擎’。”程超功说。
他进一步指出:“尤其对于东南亚国家的经济复苏而言,中国游客回归是极其重要的推动力。例如,疫情前旅游业占泰国GDP总额的15%左右,而中国游客约占泰国入境游客的三分之一,中国游客的回归将极大拉动泰国经济的复苏。”
中国游客的“回归”无疑将给全球旅游业复苏注入一剂“强心针”。郑越表示,“随着更多国际航线复航,有望带动包括国际贸易、中外文化交流在内的国际往来全面恢复,为全球经济发展、旅游复苏注入活力。”
(文图:赵筱尘 巫邓炎)